来源：《中草药》,,52(9)
中药质量标志物(Q-Marker)
研究进展及对中药质量研究的思考
阳长明,杨平,刘乐环,周思源
（国家药品监督管理局药品审评中心）
中药质量是决定其临床安全有效的基础,探索能够有效反映和表征中药安全性?有效性及整体质量属性的,符合中药特点的质量控制方法和评价方法是中药质量研究的重要内容?为此,我国中药研究者已进行了大量的研究和探索工作,中药质量研究工作取得了长足的进步?但由于中药具有化学成分复杂?作用机制不清楚等特点,与现代药品质量控制体系的有机结合还存在一定困难,现有中药质量控制模式仍存在诸多问题,难以客观评价和有效控制中药质量?为解决上述问题,年刘昌孝院士针对中药生物属性?制造过程及配伍理论等自身医药体系的特点,整合多学科知识,提出了中药质量标志物(qualitymarker,Q-Marker)这一核心质量概念?该概念关联安全性和有效性,着眼于全过程的物质基础特有?差异?动态变化和质量的传递性?溯源性,并且具有整体?多元质控的特点,对建立中药全过程质量控制及质量溯源体系,规范中药质量研究和标准建立具有很好的引领作用?本文主要通过回顾中药质量控制历史和研究现状,梳理中药Q-Marker在药材?饮片?制剂全过程质量控制研究中的应用,研究探讨其在中药质量研究中的意义和研究方向?
1中药质量控制历史及研究现状中药质量控制是保证中药临床用药安全和有效的重要措施?传统中药受当时科学技术条件的限制,主要依靠性状?气味等经验鉴别,缺乏有效?客观量化的检验方法与手段,质量主要依靠药材的道地性?工艺的经验性以及传统医药行业道德规范的约束予以保证?随着中药从传统的“前堂后坊”或“前店后厂”的手工业生产到现代工业化生产的转变,医药行*管理监督体系和检验机构的建立,其质量控制方法也从传统的经验鉴别和道德层面的控制发展到建立相应质量标准来控制中药制剂质量,形成了以质量检验为主的检验控制质量模式,包括性状鉴别?显微鉴别?理化鉴别和成分测定等方法,中药质量标准经历了从无到有?从主观鉴别到客观检查的发展过程?年国家药品监督管理局发布的《中药新药研究的技术要求》明确制剂应 处方中的君药(主药)?贵重药?*性药制订含量测定项目,中药制剂一般制定1~2个指标性成分或活性成分的含量测定项?中药质量标准基本上是沿着化学药物?天然药物的方向发展,以中药某一有效成分/活性成分/指标成分为指标,建立定性和定量的质量标准模式?由于中药具有成分复杂?基础研究薄弱?有效成分不明确?作用机制不清楚等特点,这种基于单一或几个指标性成分的质量研究和质量控制模式,虽然对中药有一定的质量控制意义,但存在与中药制剂的安全性和有效性关联性不强?专属性差,难以反映中药制剂整体质量特征等缺陷?以此研究模式建立质量标准控制中药制剂质量的这种终端检验控制模式忽视了对质量起决定性作用的药材和设计源头及生产过程等方面的影响,在控制中药质量方面存在较大的局限性?为解决上述问题,研究探索符合中药特点的中药质量评价模式和质量控制方法,中药研究者一方面提出一测多评?提取物对照?指纹图谱/特征图谱?谱效关系?生物评价?品质综合指数?道地综合指数等中药质量评价的新方法,一方面开始研究中药制剂形成过程中与质量有关的影响因素,提出中药质量源于设计?生产过程控制?源头控制?大质量观?中药Q-Marker等中药质量控制的新思路和新理念?
中药Q-Marker是一个整合性和开放性的概念,有效融合了其他观点,是与有效性?安全性相关联的,可以用于定性和定量的,具有来源的溯源性和产业过程的传递性,并能够体现中药组方配伍的,可以涵盖和融合化学成分?生物效应?性状?显微特征?DNA条码?指纹图谱等多种质控指标和方法,体现整体和多元性特点的质量控制概念?该概念的提出为中药质控指标的合理选择,以及实现中药全过程质量控制提供了较好的研究路径?
2中药Q-Marker在中药质量研究中的应用中药Q-Marker是指存在于中药材和中药产品(如中药饮片?中药煎剂?中药提取物?中成药制剂)中固有的或加工制备过程中形成的?与中药的功能属性密切相关的化学物质,作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制?中药Q-Marker的确定有5个核心原则:传递与溯源?特有性?可测性?有效性和处方配伍,从生源途径?化学物质基础?炮制加工过程?药效研究和中医理论等多个层面,将中药物质基础?有效性和质量控制密切关联,既反映了与有效性和安全性的关联关系,又体现中药成分的专属性?差异性特征?Q-Marker的核心理论本质上是整合与应用的理论,是以中医药理论和相关植物学科理论为基础,以现代化学生物学技术为研究方法,辨识和阐明中药形成全过程中各环节的化学物质组及其传递与变化规律,提炼Q-Marker,建立多元质量评价方法,最终实现建立以Q-Marker统领的全程质量控制体系的目的?
Q-Marker概念的提出引起学术界?产业界的高度重视,在药材?饮片?制剂等方面开展了大量的应用研究,并丰富了其概念?研究模式?思路及方法等,建立了可参照的质量评价和质量控制模式?提出了基于性-效-物三元论?五原则?药材基原-物质基础-Q-Marker-质控方法层级递进?效-*相关?中医方证代谢组学?总量统计矩理论?超分子“印迹模板”特性?多源信息融合?整合药理学?效应基准?整体观?组学判别-灰色关联-生物活性策略?层次分析-熵权法等一系列中药Q-Marker研究思路和策略,并提出了近红外智能评价?点-线-面-体?量效色卡可视化技术等Q-Marker的测定和控制方法?
2.1药材质量研究
药材主要来源于天然的植物?动物?矿物等资源,其质量受到基原?产地?种植养殖?采收加工和包装贮藏等环节的影响,质量波动大,控制较为困难?寻找能够表征药材质量,用于评价药材真伪?优劣的Q-Marker,建立客观准确有效的药材质量评价方法,是药材质量控制研究和质量标准建立的关键?目前基于中药Q-Marker的研究思路,药材方面已开展了大量的探索研究工作?
张铁*等以延胡索为例进行了Q-Marker的示范性研究,首先通过对延胡索化学物质组辨识明确化学物质基础,然后通过次生代谢产物的生源途径研究及成分特异性分析,再结合药效学从整体动物?器官?细胞?受体?网络药理学多个层面预测活性成分及其信号通路,通过仿生学和功能受体相结合进行药性表征,再结合入血的成分研究,确定延胡索乙素?延胡索甲素?*连碱?巴马汀?去氢延胡索甲素?D- 药根碱和原阿片碱7个生物碱为延胡索的Q-Marker,并建立了多指标成分的定量测定及指纹图谱控制方法?孙宇飞等以“体外-体内”多维化学物质组关联网络为基础,结合体内药动学研究,明确茯苓药效Q-Marker为去氢土莫酸?土莫酸?茯苓新酸B等7种成分,并建立了液质定量方法,进行茯苓药材质量的评价?林永强等在Q-Marker理论体系下提出化学标识物概念,分别以白薇?阿胶?皂矾为例,寻找来源某药材特有的化学物质作为化学标识物,用于中药的真伪鉴别?以β-D-呋喃果糖基-(2→1)-α-D--吡喃葡萄糖苷为标示成分,区分白薇及伪品老瓜头?以马源寡肽A作为化学标识物,可有效检测出阿胶中是否存在马皮和骡皮代替驴皮投料问题?以 化钛作为化学标识物,可以有效区分皂矾的来源?该方法可以用于鉴别伪品,但主要侧重于真伪品之间化学成分的差异,尚未