点评丨陈鹏（北京大学）
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酶美
#抗新冠病*药物研发#
3CL蛋白酶（又称为主蛋白酶）在冠状病*的生命周期中发挥至关重要的作用并且高度保守，是抗新冠病*药物研发的重要靶点之一。
年6月15日，中国科学院上海药物研究所许叶春课题组、叶阳课题组联合中国科学院武汉病*所张磊砢/肖庚富团队，在NatureCommunications杂志在线发表了题为IdentificationofpyrogallolasawarheadindesignofcovalentinhibitorsfortheSARS-CoV-23CLprotease的研究论文。该研究从天然产物杨梅素中首次发现了一类靶向SARS-CoV-23CL蛋白酶催化半胱氨酸的全新共价弹头——邻苯三酚，为共价抑制剂或探针分子的设计与发现提供了新颖的反应弹头。基于杨梅素与SARS-CoV-23CL蛋白酶复合物的晶体结构设计得到了能有效抑制SARS-CoV-2复制并具有口服潜力的先导化合物，为新冠肺炎治疗药物的研发提供了一类不同于拟肽结构的新型小分子抑制剂。
前期，研究团队发现*芩素是SARS-CoV-23CL蛋白酶的非共价、非拟肽类抑制剂，复合物晶体结构解析揭示了*芩素独特的结合模式，进一步结构分析发现*酮骨架是*芩素与SARS-CoV-23CL蛋白酶结合的重要药效团。
图1.SARS-CoV-23CL蛋白酶与*芩素（a）、杨梅素（b）及杨梅素衍生物（c）结合复合物的晶体结构基于上述发现，研究团队对*酮类天然产物进行筛选，发现了两个SARS-CoV-23CL蛋白酶的强效小分子抑制剂——杨梅素和 杨梅素。通过解析杨梅素与SARS-CoV-23CL蛋白酶复合物的晶体结构揭示了杨梅素出乎意料的共价结合模式，从而发现邻苯三酚基团可作为靶向SARS-CoV-23CL蛋白酶催化半胱氨酸的选择性共价弹头。超高分辨质谱分析结果进一步验证了杨梅素与SARS-CoV-23CL蛋白酶的共价结合。同时杨梅素与SARS-CoV-23CL蛋白酶结合的动力学参数测定、杨梅素与GSH反应性测定、基于ABPP的选择性评价均表明以邻苯三酚为反应弹头的杨梅素具有较好的选择性。此外，研究团队通过量子化学计算探讨了此类反应弹头的共价机制。
接下来研究团队基于杨梅素的结合模式开展了基于结构的药物设计工作。结构分析发现杨梅素的7位 朝向溶剂区，为提高活性及改善理化性质，研究团队在此 上引入疏水性基团以及磷酯基团，设计并合成了一系列杨梅素衍生物，最终得到一个抗病*活性较好的 盐前药以及口服生物利用度达18.1%的衍生物，为抑制新冠病*复制提供了活性良好且具有口服给药前景的先导化合物。
综上，研究团队发现了一类新型的共价反应弹头——邻苯三酚，可用于靶向SARS-CoV-23CL蛋白酶催化半胱氨酸及其它靶蛋白半胱氨酸的共价抑制剂的设计。许多天然产物中均含有邻苯三酚基团，该发现也提示此类天然产物可能以同样的机制共价作用于靶蛋白。此外，通过基于结构的抑制剂设计得到具有口服给药前景的先导化合物，为新冠肺炎的治疗药物研发提供了潜在的口服小分子抑制剂。
中国科学院上海药物研究所博士生苏海霞、姚胜研究员、博士后赵文峰、武汉病*研究所博士后张宇旻、上海药物研究所正高级工程师刘佳以及邵强研究员为本文的共同 作者，上海药物研究所许叶春研究员、叶阳研究员以及武汉病*研究所张磊砢副研究员为共同通讯作者。该工作还得到了上海药物研究所徐华强研究员、戴辉熊研究员以及上海同步辐射光源的支持。
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